别看GLS450车身庞大，但操控性远超想象。线性的油门和刹车，力度反馈恰到好处，低速行驶时也能精准控制车速，转弯半径小，在狭窄街道、停车场掉头转弯都很轻松。同时，它还配备了全时四驱系统，无论是雨天湿滑路面，还是轻度越野路况，都能稳稳抓地，给人十足的信心。
它的舒适性也可圈可点。空气悬挂能根据路况自动调节，在颠簸路面，能有效过滤震动，车内几乎感觉不到颠簸；高速行驶时，悬挂变硬，保障车身稳定。隔音方面，整车采用大量隔音材料，不管是低速时的静谧，还是高速行驶时对风噪、胎噪的抑制，都做得非常出色，车内交谈、听音乐都不会被外界干扰。座椅的设计也很贴心，采用真皮包裹，触感柔软，前排座椅支持多向电动调节，还配备加热、通风和按摩功能，久坐也不会累。
另外，奔驰GLS450还提供了多种驾驶模式，舒适模式下，悬挂柔软，动力输出线性，适合日常通勤和长途旅行；运动模式下，发动机和变速箱响应更激进，动力强劲，能带来更多驾驶激情；越野模式开启，四驱系统和悬挂调整，应对复杂路况也不在话下。