明朝在贵州设省：西南边疆治理的里程碑。明洪武初年（1368年），水西土司霭翠和他的妻子奢香夫人率部拥护朱元璋并协助了明朝平定云南的战争。朱元璋特赐霭翠汉姓安，将顺元路改为贵州宣慰司（今贵阳、黔西大方、水城一带，治所在今贵阳），封霭翠为贵州宣慰使。洪武五年（公元1372年），朱元璋特颁诏书，宣布霭翠的地位在其他宣慰使之上。霭翠去世后，奢香继任贵州宣慰使，并修筑了贵州至云南、四川的驿道，促进了贵州地区经济文化的发展，为贵州行省的建立奠定了基础。
明永乐十一年二月初二日（1413年），设置贵州布政使